TLR5 작용제는 항작용을 강화합니다

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 31(2023) 이 기사 인용

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면역관문요법(ICT)에 대한 일차 및 적응 내성은 향상된 전체 생존율을 달성하는 데 상당한 장애물을 나타냅니다. 선천성 면역 활성화제는 항종양 잠재력에 대해 적극적으로 연구되어 왔습니다. 여기에서 우리는 확립된 고난치성 삼중 음성 유방암에 대한 동계 4T1 유방 암종 쥐 모델이 TLR5 작용제 플라젤린 또는 플라젤린 유도체인 CBLB502를 CTLA-4 및 PD-1. 장기간 생존한 쥐는 종양 재챌린지 시 면역학적 기억과 선천성 및 적응성 면역 모두에 관여하는 독특한 면역 활성화 사이토카인 프로필을 보여주었습니다. G-CSF 및 CXCL5의 낮은 혈청 수준(및 높은 IL-15)은 향상된 생존과 상관관계가 있는 후보 예측 바이오마커였습니다. CBLB502에 의해 유도된 ICT 향상은 면역원성이 낮은 B16-F10 흑색종 종양에서도 관찰되었습니다. 면역관문치료와 TLR5 작용제의 병용은 ICT 불응성 고형 종양 치료를 위한 새로운 치료 전략을 제공할 수 있습니다.

면역관문요법(ICT)은 지속적인 치료 효과로 암에 대한 새로운 치료의 장을 열었습니다1,2. ICT를 표적으로 하는 잘 특성화된 두 가지 면역 체크포인트 조절제는 PD-1과 CTLA-43,4입니다. PD-1은 면역 억제 T-reg의 세포사멸을 억제하고 항원 특이적 T 세포의 세포사멸을 촉진함으로써 면역 활동을 조절합니다5. PD-1은 또한 B세포의 활성화를 억제하는 것으로 알려져 있습니다6. 대조적으로, CTLA-4는 T 세포 활성화를 방해하는 것으로 생각됩니다4,5. 그러나 대부분의 암 환자는 이러한 치료에 반응하지 않거나 일정 기간 반응한 후 재발합니다7. 저항성 기전에서 널리 퍼져 있는 공통 주제는 종양 항원 제시 과정의 여러 단계 중 어느 하나의 결함으로 인해 지속적인 적응 반응을 이끌어내지 못한다는 것입니다. 이러한 결핍은 선천적이거나 후천적으로 낮은 항원 단백질 발현 및/또는 종양 세포 또는 종양 미세환경 및 면역 활성화에서 항원 제시 신호 전달의 분리로 인해 발생하는 것으로 생각됩니다. 저항 메커니즘과 무관하게, 선천성 면역의 직접적인 활성화가 면역 체크포인트 기반 치료법에 대한 종양 저항성을 극복할 수 있는 면역 반응을 촉발할 수 있습니다8.

최근 증거에 따르면 선천성 면역을 활용하는 치료법은 유망한 항종양 잠재력을 보여줍니다9. 다수의 연구에서 편모성 세포내 세균인 Salmonella typhimurium은 전임상 모델10,11,12,13,14,15,16,17에서 종양 퇴행을 유도합니다. 이 개념을 바탕으로 살모넬라 종을 이용한 치료 시험이 진행 중입니다(https://ClinicalTrials.gov/show/NCT03762291). 살모넬라의 치료 효과는 박테리아 항원성과 Toll 유사 수용체(TLR)14,18,19,20에 의한 병원체 관련 분자 패턴의 숙주 면역 매개 인식 활성화에 의해 좌우될 가능성이 높습니다. 놀랍지도 않게 많은 TLR 작용제가 항종양 활성을 유도하는 것으로 나타났습니다21,22,23,24. 특히, TLR5 작용제인 박테리아 플라젤린으로 치료하면 결장암, 유방암, 전립선암에 대한 다양한 이종이식 모델뿐만 아니라 다수의 마우스 자발적 종양 모델에서 강력한 항종양 반응이 나타납니다. 31. 흥미롭게도 Tlr5 발현 수준이 높을수록 유방암, 폐암, 난소암 환자의 생존율이 향상됩니다. TLR5 매개 항종양 효과의 정확한 기전은 아직 밝혀지지 않았지만, TLR5는 NF-κB26,32,33를 포함한 염증 유발 경로의 활성화를 통해 박테리아 플라젤린에 대한 선천적 면역 반응을 매개하는 것으로 알려져 있습니다. 흥미롭게도 TLR5는 순수 CD4+ T 세포 활성화 동안 CD28 공동 자극 역할과 유사한 방식으로 CD4+ T 세포에 대한 공동 자극 수용체 역할을 하여 적응성 면역 활성화를 중재할 수도 있습니다34. 따라서 항종양 반응은 플라젤린에 대한 숙주 면역 반응의 부수적인 효과일 가능성이 있습니다. TLR5 매개 면역원성 반응으로 인해 임상 적용에 적합한 플라젤린 유래 시약이 개발되었습니다. CBLB502(Entolimod)는 Salmonella enterica에서 유래된 재조합 플라젤린 단백질 단편으로, TLR5 작용제 및 NF-κB 염증 반응의 활성화제로 작용합니다. 다수의 전임상 연구에서 CBLB502 치료는 선천성 면역 체계 구성 요소의 활성화를 통해 항종양 및 항전이 효과를 보여주었습니다37,38,39,40,41. CBLB502의 안전한 전신 투여는 설치류, 비인간 영장류 및 인간35,42,43(https://ClinicalTrials.gov/show/NCT01527136)에서 다른 TLR 계열 구성원의 작용제를 사용한 치료와 비교하여 잠재적으로 상당한 발전이 있음이 입증되었습니다. 암 치료의 맥락44,45,46(https://ClinicalTrials.gov/show/NCT00960752). 여기에서 우리는 면역원성 4T1 유방암 고형 종양 모델과 면역원성이 낮은 B16-F10 흑색종 종양 모델을 사용하여 TLR5 작용제와 면역 체크포인트 요법(ICT)의 조합을 탐색했습니다. 둘 다 고도로 공격적인 암이고 표준 치료법에 불응성입니다47,48,49. 이러한 모델에서 장기 생존자에 대한 모든 시연은 추가 번역 노력에 합당한 진전으로 간주됩니다.

104 ng/mL and 3.1 ng/mL, respectively, in this cell line, directly demonstrating the enhanced potency of CBLB502 for activating the NF-κB signaling pathway (Fig. 1c, d)./p>104 ng/mL in this model. d The half maximal effective concentration (EC50) of CBLB502 in 4T1 cells is approximately 3.1 ng/mL in this model./p> 0.08; r = 0.3, p > 0.08; r = 0.2, p > 0.4; r = 0.01, p > 0.9; r = 0.2, p > 0.4, respectively) (Fig. 6a, b). The increase in the number Ly6C+ and Ly6C+, Ly6G+ monocytes among tumor-bearing mice with increased BLI signal is noteworthy. 4T1 tumors are known to be potent inducers of monocytic MDSCs93,94, a heterogenous population of poorly differentiated myeloid cells. MDSCs are known to suppress T cell activation and proliferation, impair natural killer (NK) cells functions, induce immune suppressive T reg cells, and promote pro-tumor inflammatory states by regulating cross talk between tumor cells, mast cells and macrophages95. Consistent with these results, we found increased proportion of CD3+ T cells and CD4+ T cells inversely correlated with increased BLI signal (r = −0.6; p ≤ 0.01 and r = −0.5; p ≤ 0.01) (Fig. 6a, b, green and light purple arrows). Furthermore, increases in CD8+ T cells, B cells, macrophages, and M2-like macrophages showed an inverse correlation with increased BLI signal, although the correlations did not reach statistical significance (r = −0.3; p > 0.3, r = −0.3; p > 0.2, r = −0.06; p > 0.9; r = −0.4; p > 0.8, respectively) (Fig. 6a, b). Overall, these results point to a switch in the state of the tumor immune microenvironment from immune suppression to immune activation in mice with lower BLI signals, which elicits a subsequent curative anti-tumor response./p> 0.5) (Supplementary Fig. 10a, b). However, it is possible that sample size limited the ability to detect statistical differences./p>

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