안압상승 및 녹내장 치료 타깃 'ANGPTL7'

커뮤니케이션 생물학 5권, 기사 번호: 1051(2022) 이 기사 인용

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측정항목 세부정보

녹내장은 실명의 주요 원인입니다. 현재 녹내장 약물은 녹내장의 위험 요소인 안압(IOP)을 낮추는 방식으로 작동하지만, 대부분의 치료법은 IOP 증가로 이어지는 병리학적 변화를 직접적으로 목표로 삼지 않으며, 이는 질병이 진행됨에 따라 약물 내성으로 나타날 수 있습니다. IOP의 생리학적 조절자를 확인하기 위해 우리는 IOP 측정을 통해 129,000명 이상의 개인을 대상으로 게놈 및 엑솜 전체 연관 분석을 수행하고 이러한 결과를 녹내장 위험 분석으로 확장했습니다. 우리는 IOP 감소 및 녹내장 보호와 관련된 ANGPTL7의 희귀 코딩 변형(기능 상실 변형 포함)의 식별 및 기능적 특성을 보고합니다. 우리는 Angptl7 녹아웃 마우스가 야생형에 비해 기본 IOP가 더 낮고(~2mmHg) 이형접합체에서도 IOP가 낮아지는 경향이 있음을 확인하여 마우스의 인간 유전학 결과를 검증했습니다. 반대로, 마우스 눈에 주사를 통해 쥐 Angptl7 수준을 증가시키면 IOP가 증가합니다. 우리는 또한 성체 쥐의 급성 Angptl7 침묵이 IOP(~2-4 mmHg)를 낮추어 녹아웃 쥐의 관찰을 재현한다는 것을 보여줍니다. 종합적으로, 우리의 데이터는 ANGPTL7이 IOP 항상성에 중요하며 녹내장의 발병을 예방하거나 진행을 늦출 수 있는 건강한 IOP를 유지하는 데 도움이 되는 치료 조절이 가능함을 시사합니다.

녹내장은 회복 불가능한 실명의 주요 원인으로, 40~80세 개인에서 전 세계적으로 3.54%의 유병률을 보이며 2040년까지 1억 1,180만 명 이상의 사람들에게 영향을 미칠 것으로 예상됩니다1. 신경퇴행성 질환으로 분류되는 녹내장은 진행성 특징이 있습니다. 눈의 망막 신경절 세포의 손실 및 시신경 유두의 신경망막 가장자리의 얇아짐. 영향을 받은 개인은 대부분의 경우 안압(IOP) 증가와 함께 시야 손실이 발생합니다2. 원발개방각녹내장(POAG)은 가장 흔한 녹내장 하위 유형이며 아프리카계 개인에게서 유병률이 가장 높습니다(아프리카 유병률 4.2%1).

POAG의 위험이 가장 높은 개인은 60세 이상, 녹내장 가족력이 있거나 근시가 심한 사람입니다3,4,5,6. 낮은 중앙 각막 두께(CCT), 증가된 컵-대-디스크 비율 및 높은 안압(IOP)7을 포함하여 측정 가능한 눈의 해부학적 및 생리학적 특징은 녹내장 위험 증가와 상관관계가 있으며, 녹내장과 마찬가지로8 유전성이 높습니다4,9,10, 11,12,13. 따라서 이러한 정량적 위험 요인은 다수의 개인을 대상으로 측정할 때 녹내장 위험 및 진행의 ​​원인을 밝히기 위한 유전학 연구에 강력한 데이터 세트를 제공할 수 있습니다. IOP에 대한 최신 게놈 연관 연구(GWAS)에는 130,000명 이상의 개인이 포함되었으며 IOP 관련 유전자좌의 총계가 10014,15 이상으로 증가했습니다. 이전 GWAS16에서는 게놈 전반에 걸쳐 유의미한 수준에서 IOP와 관련된 유전자좌의 ~89%가 녹내장 위험에 대해 방향적으로 일관된 효과를 보여 녹내장 유전자 발견에서 정량적 위험 인자의 유용성을 강화한다고 보고했습니다.

IOP가 녹내장의 발병 또는 진행에 대해 수정 가능한 유일한 위험 요소이기 때문에 IOP를 낮추는 것은 모든 녹내장 치료법의 중심입니다. 여러 약물 종류에 걸쳐 효과적인 국소 IOP 저하제를 많이 사용할 수 있지만 빈번한 투여 요구 사항 및 부작용으로 인한 순응도 저하 등 중요한 단점이 있습니다17. 시간이 지남에 따라 약해지는 효능과 그에 따른 치료 증량의 필요성도 관찰되는데, 이는 아마도 부분적으로 사용 중인 대부분의 약물이 IOP 조절의 주요 부위와 눈에서 방수가 배출되는 섬유주(TM)의 병태생리학적 변화를 다루지 않기 때문일 것입니다. ). 이러한 한계로 인해 하나 이상의 치료제로 구성된 녹내장 치료 요법의 상당 부분이 발생하고 환자는 약물을 자주 바꾸거나 궁극적으로 임상적으로 허용되는 IOP를 유지하기 위해 침습적 수술을 포함하는 치료 단계적 확대가 필요합니다. 따라서 녹내장 치료에는 새로운 작용 메커니즘을 제공하는 새로운 치료 표적과 안전성을 손상시키지 않으면서 내구성과 내약성을 높일 수 있는 치료 플랫폼을 식별하기 위한 상당한 미충족 요구가 남아 있습니다.